间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种，其编码合成的蛋白c-Met是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。这种异常激活可通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET ex14跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达。 针对这些MET的异常改变，以选择性MET酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)为代表的多种抗MET治疗药物取得了快速发展。特泊替尼是全球首款获批的c-Met抑制剂，最早于2020年3月在日本上市。2020年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予特泊替尼优先审查资格，用于治疗MET ex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2022年3月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示特泊替尼上市申请获受理。近期，在Clinical Lung Cancer杂志以及2022 ELCC和AACR年会上，特泊替尼的研究结果再度更新，本文特整理了相关的研究数据，以供读者参考。 VISION研究：MET ex14跳跃突变NSCLC 特泊替尼获指南推荐是基于II 期 VISION 研究的结果，该研究纳入经液体活检(L+) 和/或组织 (T+) 活检确认为晚期或转移性 MET ex14跳跃突变NSCLC患者。队列A和C分别为初步分析队列和验证性队列。入组患者每天接受特泊替尼治疗（500mg）。所有患者均进行了安全性评估，对随访超过3个月的患者进行疗效评估。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 图：VISION研究设计 VISION研究初步分析显示，在A队列中，特泊替尼用于METex14 跳跃突变NSCLC 的患者显示出强大而持久的抗肿瘤活性（数据截止日期：2020 年 7 月）1。近期，研究者再度更新了VISION研究的其他数据。 2022 ELCC年会上报道了VISION研究中特泊替尼用于初治和经治的MET ex14跳跃突变NSCLC患者的结果。在可评估疗效的 275 名患者中，138 名患者曾接受过治疗。其中，88 名患者接受2线特泊替尼治疗，50名患者接受≥3线特泊替尼治疗；86%患者既往接受了基于铂类的化疗方案，53%患者既往接受过免疫治疗。 结果表明，特泊替尼在初治和经治的患者中均显示出持久的抗肿瘤活性。在经治患者中，无论先前是基于铂类化疗还是免疫治疗都观察到特泊替尼的临床疗效。在经治患者中，ORR 为 44.2%，mDOR 为 11.1 个月，mPFS 为 11.0 个月，mOS 为 19.9 个月；在初治患者中，ORR 为 54.0%，mDOR 为 32.7 个月，mPFS 为 10.4 个月，mOS 为 17.6 个月。此外，特泊替尼在基线时脑转移患者亚组中的ORR表现强劲。 表：特泊替尼在初治/经治患者中的DOR、PFS和OS 表：特泊替尼在基线时脑转移患者亚组中的ORR 安全性方面，无论是初治还是经治患者，特泊替尼治疗相关的AE大多为轻度至中度。 目前，特泊替尼除了在美国获批，也在日本、韩国、新加坡、台湾等亚洲地区获批，此外我国海南省博鳌也可以在指定的医院购买和使用特泊替尼，并且CDE已接受特泊替尼上市申请。2022 ELCC年会上，研究者报道了VISION 研究亚洲患者的结果，为临床实践提供了进一步的参考。VISION研究招募了106 名亚洲患者：日本 38 名、韩国 20 名、台湾 12 名、中国大陆 30 名，其他地区6 名。 结果表明，在可评估疗效的亚洲患者 (n=79) 中，ORR 为 54.4%，mDOR 为 18.5 个月，mPFS 为 12.1 个月，mOS 为 20.4 个月。无论治疗线数，特泊替尼均有效。在初治患者（n=27）中，ORR为66.7%，12个月DOR率为79%（mDOR , NE），12个月PFS率为 66%（mPFS , NE），24个月OS率为60%（mOS , NE）；在经治患者（n=52）中，ORR 为 48.1%，mDOR 为 9.7 个月，mPFS 为 11.0 个月，mOS 为 20.4 个月。并且，特泊替尼对 T+ 或 L+ 患者均有效。大部分（72%）亚洲患者为T+，在 T+ 初治患者 (n=20) 中，ORR 为 70.0%，12个月DOR 率为 83%（mDOR , NE），12个月PFS 率为 74%（mPFS , NE），24个月 OS 率为 67%（mOS , NE）；在T+经治患者 (n=37) 中，ORR 为 51.4%，mDOR 为 8.3 个月，mPFS 为 11.1 个月，mOS 为 26.8月。 图：亚洲患者的DOR、 PFS和OS 安全性方面，特泊替尼在亚洲患者中普遍耐受性较好，导致停药的 TRAE 比例较低。最常见的AE是外周水肿、肌酐升高和腹泻。 2022 AACR年会上公布了队列C的中期分析结果。本次数据分析时，共筛选了7882例患者，并对 275例患者进行了疗效分析。研究纳入了大量老年患者，疗效分析的患者中位年龄为 72.4 岁，50.9%患者为女性，46.5%患者有吸烟史，中位肿瘤负荷（IRC评估的靶病灶）为 57.4 mm。L+和T+患者的肿瘤负荷分别为 68.0 mm和52.9 mm。 结果显示， T+初治患者 (n=86) 的ORR 为 54.7%，DCR 为 80.2%，mDOR 为 32.7 个月，mPFS 为 15.3 个月，mOS 为 29.7个月。T+经治患者 (n=88) 的ORR 为 47.7%，DCR 为 79.5.2%， mDOR 为 10.1 个月，mPFS 为 11.1个月，mOS 为 22.3个月。 图：T+初治/经治患者的DOR、 PFS和OS 总体上，14.1% 的患者因 TRAE 而停止治疗，特泊替尼具有良好的耐受性。 Clinical Lung Cancer上近期发表的一篇文章报告了 VISION 中不良事件（AE）的详细分析。在数据截止日期（2020 年 7 月 1 日），255 名 METex14 跳跃突变患者接受了特泊替尼治疗并被纳入分析。患者中位年龄为 72 岁；共有 132 名患者（51.8%）为女性， 72 名（28.2%）为亚裔；71 名患者（27.8%）ECOG PS 0，184 名（72.2%）ECOG PS 1，121 名（47.5%）有吸烟史。 结果表明，任何级别和≥ 3级全因AE的发生率分别为96.5%和52.9%。最常见的AE为外周水肿（60.0%；3 级，7.8%）、恶心（26.7%；3 级，0.8%）、腹泻（26.3%；3 级，0.4%）、血肌酐升高（25.1%；3 级，0.4%）和低白蛋白血症（23.1%；3 级，5.5%）。至任何级别首次水肿发生的中位时间为 7.9 周，可通过支持性措施、减量(18.8%)和/或中断治疗(23.1%)进行管理，很少导致停药(4.3%)。胃肠道 AEs 通常发生在早期，并在最初几周内消退。 54.9%患者出现导致治疗调整的全因 AE，包括剂量减少（29.8%）、治疗中断（43.9%）和永久停药（20.4%）。30 名患者(11.8%)出现了致命的AE，其中3名患者 (1.2%) 被认为与治疗相关。 2022 AACR：INSIGHT最终分析出炉，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼显著改善了伴有MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS 和 OS 7 INSIGHT研究初步分析（中位随访时间为21.8 个月）显示，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼可改善因MET扩增导致EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的抗肿瘤活性（Wu 等人，Lancet Respir Med 2020）8。本次大会上，研究者公布了INSIGHT研究最终分析结果（数据截止日期：2021 年 9 月 3 日；中位随访时间为57.5 个月）。 该研究纳入EGFR突变（T790M 阴性）且EGFR耐药NSCLC患者，且MET基因拷贝数 (GCN) ≥5 和/或 MET：CEP7 ≥2（由FISH检测）和/或 MET IHC 2+/3+（免疫组化）。入组患者被随机分配接受特泊替尼（500mg）+吉非替尼（250mg，QD）或化疗。主要终点是研究者评估的PFS。 图：INSIGHT研究设计 结果表明，与化疗相比，在MET扩增的患者中，特泊替尼+吉非替尼显著改善了 PFS、OS、ORR和DOR。特泊替尼+吉非替尼和化疗组的mPFS分别为16.6个月和4.2个月（HR=0.13），两组的mOS分别为37.3个月和13.1个月（HR=0.10），两组的ORR分别为66.7%和42.9%，两组的mDOR分别为19.9个月和2.8个月。在 MET IHC 3+患者（n=34；包括 17例MET扩增患者）中，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼显著改善了PFS和 OS。特泊替尼+吉非替尼和化疗组的mPFS分别为8.3个月和4.4个月（HR=0.35；95% CI 0.17, 0.74），两组的mOS分别为29.1个月和17.9个月（HR=0.44；95% CI 0.23, 0.84)。 图：INSIGHT研究PFS和OS结果（MET扩增患者） 特泊替尼+吉非替尼组和化疗组分别有 7 例 (58.3%) 和 5 例 (71.4%) 发生治疗相关的3级或以上不良事件。最常见的后续治疗方案是激酶抑制剂（特泊替尼+吉非替尼组和化疗组分别有2例和3例）。 针对驱动基因变异的靶向药物为恶性肿瘤的治疗开启了划时代的篇章，近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，在VISION和INSIGHT研究中，特泊替尼均展现了强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。目前，特泊替尼已在多个国家和地区获批上市，为MET基因改变的患者带来了更佳的治疗选择。随着临床研究的进一步推进，将为MET基因改变患者的临床实践提供更多参考。 参考文献： [1].Paik PK, et al. Tepotinib in patients with MET exon 14 (METex14) skipping advanced NSCLC: updated efficacy from VISION Cohort A[J].J Thorac Oncol. 2021;16(3):S174 [2].National Comprehensive Cancer Network. Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2021. [3].Frank Griesinger, Enriqueta Felip, Egbert F. Smit,et al.Tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC: Efficacy and safety by line of therapy.2022 ELCC. [4].James Chih-Hsin Yang, Myung-Ju Ahn, Hiroshi Sakai,et al.Tepotinib in Asian patients with advanced NSCLC with MET exon 14 (METex14) skipping. 2022 ELCC. [5].Marina C. GaRASsino, Xiuning Le, Wade Thomas Iams,et al.Tepotinib efficacy and safety in patients with MET exon 14 skipping NSCLC.2022 AACR. [6].Remi Veillon,Hiroshi Sakai,Xiuning Le,et al.Safety of Tepotinib in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC and Recommendations for Management.https://doi.org/10.1016/j.cllc.2022.03.002. [7].Chong Kin Liam, Azura Rozila Ahmad, Te-Chun Hsia,et al.Tepotinib + Gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT. 2022 AACR.
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